Isernia è uno dei primi insediamenti paleolitici documentati d’Europa, nell’antichità fu una fiorente città sannita, capitale della Lega Italica e in seguito Municipium romano. Fu distrutta dai vandali e dai saraceni per poi essere ricostruita da Federico II. Nel XIX secolo, dopo l’unità d’Italia fu luogo di reazione borbonica anti-unitaria. Per il bombardamento subito durante la seconda guerra mondiale, Isernia è stata insignita della medaglia d’oro al valor civile.
L’etimologia del nome è incerta: l’ipotesi più probabile è che derivi dalla radice indoeuropea *ausa (= acqua). Altra ipotesi è che provenga dalla radice sannitica *Aiser, che significa “Dio”. In latino era nota come Aesernia.